L'affiche française du film © D.R.

L'aventure commence dans le désert Southwest en 1957, au moment où la menace nucléaire culmine. Après avoir échappé de justesse avec son acolyte Mac (Ray Winstone) à une horde d'agents soviétiques, Indiana Jones retourne au Marshall College, où il enseigne.
En son absence, sa réputation en a pris un coup. Son ami et doyen de l'établissement (Jim Broadbent) lui annonce que ses récentes activités l'ont rendu suspect aux yeux du gouvernement, qui met la pression pour le virer. Alors qu'il quitte la ville, Indy fait la connaissance d'un jeune rebelle, Mutt (Shia LaBeouf), rongé par le ressentiment. Mutt propose à l'archéologue de l'aider à réaliser un rêve qui lui tient personnellement à coeur et qui lui permettrait de faire la découverte la plus spectaculaire de l'Histoire : le crâne de cristal d'Akator, une relique légendaire qui suscite fascination, superstition et peur.

Indiana ne se fait pas prier pour accepter la mission. À mesure qu'il parcourt le Pérou avec son nouvel associé, ils réalisent qu'ils ne sont pas les seuls à chercher l'artefact. Les Soviétiques, menés par la glaciale Irina Spalko (Cate Blanchett), pensent que l'objet les aidera à dominer le monde... S'ils parviennent à percer à jour ses énigmes. Indiana et Mutt doivent à tout prix trouver le moyen d'éviter que le crâne tombe entre de mauvaises mains…